I. Cúlra Taighde

Tá ailse ghastrach (GC) ar an gcúigiú meall urchóideach is coitianta ar fud an domhain agus ar an tríú príomhchúis le básmhaireacht a bhaineann le hailse. Níl comharthaí tréithiúla sonracha in easnamh ar ailse gastrach luath, agus déantar an chuid is mó d’othair a dhiagnóisiú ag céimeanna chun cinn le prognóis foriomlán neamhfhabhrach.

Is ionann ceimiteiripe teaglaim le 5-fluorouracil (5-FU) agus oibreáin platanam agus an réimeas caighdeánach céadlíne le haghaidh ard-ailse gastrach. Mar sin féin, tá frithsheasmhacht ceimiteiripe fós ina bac lárnach dosháraithe i mbainistíocht chliniciúil, rud a fhágann go díreach teip cóireála agus droch-prognóis. Dá bhrí sin, tá tábhacht chliniciúil as cuimse ag baint le meicníochtaí móilíneacha atá mar bhunús le frithsheasmhacht 5-FU in ailse gastrach a shoiléiriú agus spriocanna teiripeacha núíosacha a shainaithint chun maireachtáil iomlán othar a bhfuil ard-ailse gastrach orthu a shíneadh.

Tiomáineann athchlárú meitibileach i gcealla meall dul chun cinn siadaí agus friotaíocht ceimiteiripe. Léiríonn fianaise carntha go bhfuil meitibileacht ocsaídiúcháin miteachondrial rannpháirteach i bhforbairt frithsheasmhacht in aghaidh drugaí in aghaidh meall. Go ginearálta léiríonn cealla meall frithsheasmhacha drugaí spleáchas feabhsaithe ar mheitibileacht fuinnimh miteachondrial, agus feidhmíonn fosfarylation ocsaídiúcháin ardaithe (OXPHOS) mar shainghné de chealla frithsheasmhacha in il-urchóideacht lena n-áirítear ailse drólainne, meileanóma agus ailse chíche. In siadaí oncogene atá frithsheasmhach in aghaidh andúile ar nós BRAF-meileanóma sóiteáin, aistríonn athchlárú meitibileach cheallacha i dtreo chonair OXPHOS freisin. Mar sin féin, tá feidhmeanna agus meicníochtaí rialála OXPHOS, go háirithe in ailse ghastrach atá frithsheasmhach in 5 FU, fós gan sainmhíniú.

Baineann NIT2 leis an sártheaghlach nítrilase, tá fearann ​​nítrilase caomhnaithe aige, agus aicmítear é mar ω-amidase. Tugann tuairiscí atá ann cheana le fios go bhfuil gníomhaíocht shíoraí féideartha ag NIT2 agus go bhféadfadh sé gabháil timthriall cille a spreagadh i gcealla meall, ach níor soiléiríodh a ról i bhfriotaíocht ceimiteiripe in aghaidh na hailse gastraí.

II. Achoimre ar Thorthaí Croí-Taighde

D’fhoilsigh foireann chomhoibríoch faoi cheannas He Weiling ó Chéad Ospidéal Cleamhnaithe Ollscoil Sun Yat-sen, Wang Xiongjun ó Ollscoil Guangzhou agus Li Guohui ó Liaoning Normal University alt clúdaigh iEolaíocht Leigheas Aistritheach, dar teideal:Maolaíonn NIT2 deighilt chéim BRD1 agus srianann sé fosfarylation ocsaídiúcháin chun cemosensitivity in ailse gastrach a fheabhsú.

Príomhchonclúidí an staidéir seo: Cothaíonn slonn íseal NIT2 5-friotaíocht ceimiteiripe FU in ailse ghastrach trí fhosfarailiúchán ocsaídiúcháin (OXPHOS) a uasrialáil, agus tá an éifeacht rialála seo neamhspleách ar fheidhm nítrilase catalaíoch canónach NIT2. Déanann Metformin, coscaire OXPHOS, an íogaireacht a athbhunú go 5-FU i múnlaí xenograft a dhíorthaítear d’othair (PDX) le slonn íseal NIT2. Is ionann NIT2 agus bithmharcóir féideartha a bhfuil gealladh fúthu chun freagairt cheimiteiripeach 5-FU ar ailse ghastrach a thuar, agus tairgeann sé straitéis theiripeach nua d’ailse gastrach atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí.

III. Fianaise feinitíopach le haghaidh NIT2 a Rialaíonn Friotaíocht 5-FU in Ailse Gáis

Trí úsáid a bhaint as teicneolaíocht eagarthóireachta CRISPR, dhearbhaigh an fhoireann taighde go n-aisiompaíonn NIT2 friotaíocht 5{-FU in ailse gastrach, agus nach mbraitheann an fheidhm seo ar a ghníomhaíocht einsímí meitibileach intreach. Dheimhnigh samhlacha iolracha lena n-áirítear línte cille, orgánaigh díorthaithe ó othar ailse gastrach agus xenografts le chéile go maolaíonn cnagaireacht NIT2 nó léiriú íseal ingenous go suntasach an freagra ceallach ar 5-FU agus go dtugann sé feinitíopa atá frithsheasmhach do cheimiteiripe i gcealla gastracha ailse.

IV. Léiriú ar Mheicníochtaí Móilíneacha

Ceanglaíonn cosán rialála bunúsach NIT2 BRD1 go díreach, cuireann sé bac ar aicéitiliú idirghabhála HBO1 de lísín 14 ar histone H3 (H3K14ac), agus ag an am céanna cuireann sé bac ar thrascríobh RELA faoi thiomáint na ngéinte a bhaineann le OXPHOS.

Cascáid díghrádaithe NIT2 ar 5-spreagadh FU 5 Gníomhaíonn cóireáil 5-FU Src kinase, a dhéanann idirghabháil fosfarylation tyrosine 49 (Y49) ar NIT2. Éascaíonn an fosfarylation seo díthiomsú NIT2 ó BRD1. Idirghníomhaíonn NIT2 saor in aisce leis an E3 ubiquitin ligase CCNB1IP1 agus ar deireadh thiar déantar díghrádú próitéalaíoch atá ag brath ar uathphagy.

Scaradh chéim BRD1 agus aimpliú comharthaí RELA Nuair a laghdaítear leibhéil NIT2 intracellular, téann BRD1 faoi dheighilt chéim leachta-leachtach agus ceanglaíonn sé histone H3. Idir an dá linn, tá ubiquitination ING4-idirghabhála de RELA faoi chois, ag ardú cobhsaíocht próitéin RELA. Gníomhaíonn RELA marthanach trascríobh géinte cosán OXPHOS, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar fhosfair ocsaídiúcháin agus ar fhriotaíocht idirghabhála 5-FU.

Bailíochtú comhghaol cliniciúil Léiríonn léiriú NIT2 in eiseamail ailse gastrach comhghaol suntasach diúltach le leibhéil H3K14ac agus gníomhaíocht OXPHOS. Faigheann othair a bhfuil slonn ard NIT2 acu freagraí ceimiteiripe níos fearr agus prognóis fadtéarmach níos fearr. Aithníonn an staidéar seo feidhm bhitheolaíoch NIT2 nár aithníodh roimhe seo neamhspleách ar a ghníomhaíocht chatalaíoch einsímeach.

V. Straitéis Idirghabhála Aistritheach: Tacaíonn Metformin le Friotaíocht i nDrugaí

Ós rud é go bhfeidhmíonn OXPHOS mar chroí-éifeachtóir friotaíochta tiomána cosáin de bharr easnamh NIT2, rinne an fhoireann turgnaimh idirghabhála. Mar choscóir OXPHOS clasaiceach,metformingo héifeachtach aisiompaíonn sé caillteanas NIT2-idirghabhála 5{-friotaíocht FU agus feabhsaítear go suntasach an éifeachtúlacht frith-meall 5-FU i múnlaí ainmhithe PDX le slonn íseal NIT2, ag tacú le réimeas teaglaim indéanta d’ailse gastrach atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí.

VI. Achoimre Taighde agus Impleachtaí Cliniciúla

Léiríonn an staidéar seo ais rialála iomlán nua a rialaíonn friotaíocht ceimiteiripe in ailse gastrach: 5-Cuireann spreagadh FU faoi deara díghrádú uathphagic Src-spleách ar NIT2 → má chailltear NIT2 faoiseamh a chosc ar scaradh céim BRD1 → H3K14ac uasrialaithe agus RELA cobhsaithe → gníomhachtú iomarcach ar chonair OXPHOS → 5-FU friotaíocht in ailse gastric.

Nuálaíochtaí

Is é an staidéar seo an chéad cheann a léirigh go nglacann NIT2 páirt i rialú na friotaíochta ceimiteiripe siadaí trí mheicníocht neamheinsímeach.

Luach Cliniciúil

Is féidir le NIT2 feidhmiú mar bhithmharcóir féideartha chun othair ailse gastric atá oiriúnach do cheimiteiripe 5-FU a scagadh;

D’fhéadfadh go rachadh an teaglaim de choscóirí OXPHOS (metformin) agus 5-FU chun tairbhe d’othair ailse gastrach atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí a bhfuil léiriú NIT2 íseal acu, ag tabhairt treorach maidir le dearadh trialacha cliniciúla ina dhiaidh sin.